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术后镇痛与机体免疫水平关系的研究进展
更新时间:2015-07-29 14:27  作者:郭玉娜

作者:首都医科大学宣武医院疼痛科  郭玉娜

        麻醉对机体免疫功能的抑制已被越来越多的研究所证实[1]。而手术的创伤亦可导致各种非特异和特异性免疫反应使患者的免疫力低下,其中最主要归因于手术后病人剧烈的疼痛、焦虑所导致的应激反应。应激反应对交感肾上腺皮质的强烈刺激[2],可使致痛物质如前列腺素、儿茶酚胺等应激因子的分泌增加,从而,导致机体淋巴细胞减少,白细胞增多和网状内皮系统处于抑制状态,造成一系列的术后紊乱如机体防御功能下降、术后感染机会增加等。尤其是肿瘤病人,术后疼痛等应激反应的结果可能使体内杀伤性T细胞的功能减弱、数量减少,甚至导致术后感染,残余肿瘤细胞的术后扩散等[3]。此外,应激反应还可使血中ß-内啡肽等神经递质含量升高,抑制免疫增强性细胞因子的产生而加重免疫抑制。近年来,随着神经-内分泌-免疫调节学说的建立,神经肽在神经内分泌、免疫系统中的作用越发受到人们的关注。随着近年来手术后镇痛技术的开展,术后疼痛已经能够被有效地控制[4,5], 从而有效地缓解应激反应,降低血中神经肽的含量,对机体的免疫功能起到一定的保护作用。本文就创伤性应激反应、镇痛与免疫之间的关系以及神经肽所起的作用做一综述。

1. 创伤后应激反应能引起免疫抑制
        文献报导,绝大多数全麻药及吸入高浓度氧在一定程度上均有削弱免疫功能的作用[6,7],Formerster等也提示手术后的免疫抑制,麻醉可能是一个重要因素[8];但大部分的研究显示,这种抑制通常是短暂的,停药后很快恢复;如果将其与创伤应激反应所致免疫水平低下相比,要小得多,程度亦轻得多[1,9]。侯建民[10]等的研究结果与上述观点一致,证明手术创伤及肿瘤本身对免疫功能的损害是主要的,麻醉药的影响是次要的。手术的创伤及疼痛导致的应激反应,可使机体免疫功能产生抑制,应激反应程度与免疫抑制程度密切相关,免疫抑制持续时间越长,术后并发感染或脓毒血症的病死率就越高[11]。早已发现,引起应激反应的各种刺激可使机体对单纯疱疹病毒等感染的敏感性增加。此外,手术创伤后细胞因子的复杂变化也能影响机体免疫功能的状态[12,13]。

2. 目前临床常用的与创伤应激有关的免疫指标
2.1 机体存在着特异性和非特异性免疫功能。常规检查包括细胞免疫和体液免疫两个方面。T淋巴细胞是构成细胞免疫的基础,T淋巴细胞转化率是反映细胞免疫功能的指标之一,PHA淋转试验是测定T淋巴细胞功能的常用方法之一。另外,可通过检测T细胞亚群的变化,了解创伤后细胞免疫功能的受损情况。T细胞亚群是机体免疫系统内功能最重要的细胞群,其免疫调节作用主要由T辅助细胞(CD4)和T抑制细胞(CD8)完成。创伤早期多表现为T细胞数量减少,以CD4减少为主,从而导致血浆CD4/CD8比率明显下降,术后恢复大约需30天[14]。免疫球蛋白正常情况下在血清中的浓度相对不变,但手术创伤导致浆细胞功能受损,使IgG、IgA、IgM早期分泌减少,其程度与创伤严重程度密切相关[15],术后10天恢复正常[16],同时,术后补体C3、C4等明显消耗,从而导致补体总量及补体活性的下降。

2.2 手术损伤还可引起一系列细胞因子改变。细胞因子(cytokine)是免疫细胞受抗原刺激后分泌的某些具有生物活性的肽类化合物。单核巨噬细胞分泌的细胞因子主要有白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)及肿瘤坏死因子(TNF-α);淋巴细胞分泌的细胞因子有(IL-2)及干扰素γ(interferon,INF-γ)等[17]。
        IL-1是由多种细胞产生的低分子蛋白,被认为是应激反应和代谢的重要调节因子,也可影响中性粒细胞,巨噬细胞活性,刺激产生其它细胞因子。通常机体血浆中其含量极低,很难测到。但手术刺激后其含量增加,并在术后维持一定时间。此种改变对机体术后免疫起调节作用,它可与IL-6协同作用于T淋巴细胞产生IL-2,并可促使胸腺上皮细胞复制,从而增加T淋巴细胞在胸腺生成。
        IL-2主要由TH淋巴细胞分泌的一种淋巴因子,它的主要作用是刺激T细胞增殖,并表达 IL-2R,另外也刺激B淋巴细胞产生免疫球蛋白(Ig),因此IL-2在细胞和体液免疫中均能起到重要作用[18]。外周血淋巴细胞膜IL-2R表达和IL-2诱生能力均可较好的反映机体的细胞免疫功能状态[19,20]。可溶性白介素-2受体(SIL-2R)是由活化的淋巴细胞及单核细胞产生的多肽,是机体免疫系统被激活的敏感指标。
        现已证实,IL-1具有神经内分泌系统的功能。免疫组化证实,在下丘脑基底部周围的某些细胞因子如IL-1可能具有神经介质作用,并存在IL-1受体。Jiang[21]等认为白介素-2不仅是免疫调节因子,而且是止痛分子,并且IL-2分子上有不同的免疫和止痛功能区,止痛区位于人类IL-2第三结构的45Tyr残基。因此,有人将这些细胞因子称作神经免疫递质(neuroimmunotransmitter),其在创伤、感染等应激状态下的作用日益得到重视[22,23]。
        IL-6是一种急性期与损伤反应有关的活化剂, 对机体损伤刺激和感染起着重要的调节作用,被认为是创伤应激反应的有效指标。组织损伤或炎症可使其升高,应激阶段升高的IL-6可作用于成熟的B淋巴细胞从而产生大量的抗体,成为抗体生成过程中的必须因子。同时也可作用于静止的T细胞,促使T细胞激活和复制,并可激活IL-2受体及诱导IL-2的生成。目前已知IL-6的生物活性具有双重性,不但具有生理功能,而且具有病理作用。创伤后急性期,IL-6是诱导肝细胞合成C反应蛋白(CRP)的主要细胞因子,手术后血清IL-6和CRP反映水平与手术损伤大小呈正相关,可早期敏感的反应组织损伤程度[24,25];但肿瘤手术病人的变化不明显。
        肿瘤坏死因子-α是一种具有多种生物学活性的细胞因子[26],其抗肿瘤机制主要是1)对肿瘤细胞的直接杀伤作用,及TNF与肿瘤细胞表面受体特异性结合后发生反应;2)引起肿瘤血管损伤和抑制肿瘤血管生成;3)与白细胞介素-2协同作用,增强抗原诱导T细胞增殖反应[27]。近年来,TNF对代谢调节的作用愈发受到人们的关注,但其在应激反应中的变化趋势尚存在争议,多数报道为术后升高[28],但也有见其降低者[29],Kragsbjerg等发现三组不同手术(心脏、关节置换、胃部分切除)的病人,术中、术后TNF无明显波动[30]。

3. 应激反应对免疫的影响
       临床和实验研究表明,手术创伤后机体产生的特异性免疫功能改变,主要表现在细胞免疫功能的损害,其中,以T淋巴细胞的改变为主。细胞因子的改变在炎症、休克中的作用已逐渐受到公认,在手术应激反应中的作用以及麻醉、手术等因素对其影响也日益得到关注。
        Fujiwara[31]等的动物实验表明,对小鼠进行疼痛刺激时,其脾脏内血小板生成细胞减少,并伴随绵羊红细胞增多。进一步研究显示,与正常小鼠相比,接受疼痛刺激的小鼠脾细胞IL-2生成明显增加。Augustin[9]等观察了局麻下行痣切除术时,患者心理、生理和免疫功能的变化。他们分别于手术前1周、30分钟、术中、术后30分钟及1周时测量患者的血压、心率、呼吸次数及疼痛评分;并检测其血浆淋巴细胞亚群、白细胞计数和皮质醇的浓度;评估患者的情绪及精神波动。结果显示手术时患者的精神高度紧张,各项生理参数及CD56+的变化非常明显,淋巴细胞数量和NK细胞活性明显升高,但皮质醇反应不显着。La[32]等对14名精神焦虑的患者进行了对照分析,发现IL-2受体表达(CD25)与抗CD3刺激产生的T淋巴细胞之间呈线性相关。CD25表达的降低与应激强度指数的增加呈线性关系,术后恢复时间延长,上呼吸道感染率增加。Mark[33]等发现胃肠术后无并发症的病人腹膜TNF-ɑ和IL-10浓度随时间下降明显,IL-6基本无变化。而伴有并发症的患者在并发症出现之前伴有TNF-ɑ的升高。腹部手术后,细胞因子释放到腹腔,腹内并发症同时或在此之前通常出现TNF-ɑ的升高,TNF-ɑ是腹腔细菌感染时最早在循环中出现的细胞因子。

4. 神经肽在疼痛应激、镇痛和免疫调节中的作用
4.1 ß-内啡肽是应激、镇痛与免疫间联系的共同基础
创伤应激可激活体内镇痛系统导致血液ß-内啡肽浓度大量增加,亦可导致镇痛[34,35]。ß-内啡肽(ß-endorphin, ß-EP)作为止痛因子,在应激镇痛中扮演重要角色,而且是免疫系统与疼痛和应激的介质[36]。

4.2 应激、镇痛与免疫之间的关系
       动物实验证明[34],间歇刺激大鼠的足部,能够产生对纳洛酮敏感的阿片样应激镇痛,并且有免疫抑制和促进肿瘤生长的作用。同时检测大鼠血浆和脑内ß-EP的变化,发现其含量明显升高。此实验说明应激诱导的阿片样镇痛和免疫功能的变化与ß-EP有关,ß-EP可能是一种神经免疫调质,是应激、镇痛与免疫间联系的共同基础。手术、创伤、疼痛等各种应激均可引起血浆ß-EP升高。血浆内啡肽水平可以用来推断中枢类阿片通路活性的大致情况。Spaziante[37]等人证实蝶骨旁手术患者血浆和脑脊液ß-内啡肽样免疫活性(beta-ELI)明显升高, 24小时后才逐渐降低到初始水平。

4.3 ß-EP对免疫系统的影响
        ß-EP对免疫功能的调节作用有中枢和外周两种机制[38],其结果报道不一,但主要表现为抑制作用。ß-EP可影响T4表面特异性T4抗原的表达,使外周血T4降低,影响T4与T8的比例,促进T淋巴细胞的增殖反应,增强NK细胞的功能,使正常人和肿瘤患者外周血的NK细胞功能提高。Cabot[39]等证实,ß-EP可存在于记忆型T细胞内,释放到炎症组织中以控制疼痛。正常条件下,T淋巴细胞表达的ß-EP在血液和淋巴结间移动,当炎症出现后,淋巴细胞便聚集在炎症组织中,并分泌ß-EP,这样形成了以投递ß-EP到炎症组织的淋巴细胞运输系统[36,40]。炎症、疼痛可使其浓度增加,并到达炎症局部产生强有力的镇痛作用。ß-EP还可激活特异性阿片肽受体使神经末梢端超极化,这对炎症肽P物质由初级传入神经元释放具有抑制作用,并在背角处可阻断感受疼痛的神经兴奋传递,在脑与免疫系统之间的信息传递中发挥重要作用。

5. P物质在疼痛、镇痛和免疫调节中的作用
5.1 SP(substance P,SP)是一种重要的非阿片肽,在全身分布广泛,与痛觉传导有关。实验表明,在鞘内或脑内注入小剂量SP产生镇痛作用,但大剂量时则致痛。创伤、烧伤等伤害性刺激使机体的神经内分泌系统发生明显变化,血清和肠道局部的SP也会发生显着变化[41]。SP除了可作为神经递质信息以外,还具有广泛的生物学活性。
近年来SP对免疫功能的调节作用越来越受到人们的关注,长期以来认为外周感觉神经末梢和免疫系统是两个不相关的系统,现已证实免疫系统和外周感觉末梢是互相作用的[42]。已有实验证明在多种免疫细胞上均有SP的特异性受体[43,44],李成仁等的研究结果显示SP对小鼠脾细胞增殖有明显的促进作用,此外,对其脾细胞中T细胞亚群表型的表达有不同的作用,其中对CD4+T细胞表达有明显促进作用(P<0.01),而对CD8+T细胞的作用不明显。不同浓度的SP对脾细胞分泌IL-2有明显的促进作用, 并增强NK细胞的活性。SP对脾细胞分泌TNF的功能无影响(P>0.05)[45],但抑制脾细胞分泌IL-6。SP对免疫球蛋白合成的影响具有特异性,即对不同来源的淋巴细胞和不同类型免疫球蛋白的作用不同。

5.2 免疫细胞可以产生SP
        新近的研究发现,在免疫细胞,如是嗜酸性细胞、单核/巨噬细胞、T淋巴细胞、树突状细胞等的胞体内存在编码SP的PPTA基因的转录产物和或SP,表明免疫细胞可能是SP的另一来源[46,47]。免疫细胞产生的SP可以以自分泌或旁分泌的形式作用于免疫细胞,从而调节它们的功能。
SP从多方面影响免疫功能的作用已得到公认,但对其调节方向报道却不一致。SP不仅是一种重要的神经递质,而且还是神经内分泌系统与免疫系统共同的化学语言,是传递信息、调节机体反应的重要信使。此外,SP作为一种免疫保护因子和抗应激因子也越来越受到人们的关注。

6. 神经-内分泌-免疫调节学说
        本世纪70年代,Besedovsky等学者相继提出“神经-内分泌-免疫调节”学说。现已证实,内分泌细胞、神经细胞等可分泌多种细胞因子;免疫细胞可分泌多种神经肽和激素;神经-内分泌-免疫三个系统的组织细胞均可表达神经递质、激素及细胞因子的相应受体。1994年有人提出神经肽/神经递质、激素及细胞因子三大系统间相互调节的共享介质,或称“共享语言”(common language),即免疫细胞表达神经肽:免疫细胞均可表达阿片受体,某些免疫细胞还具有合成释放阿片肽的功能。阿片肽在免疫调节中具有重要作用,被称为“免疫调节肽”。此外,各种免疫细胞还可表达SP-P物质受体,生长激素受体等。神经和内分泌系统的活性分子可将相关信息传递给免疫系统,调节免疫系统的功能。免疫系统可产生多达20 余种神经肽。免疫系统可产生各种细胞因子、肽类物质、激素,它们不仅是参与免疫系统内部调节的重要“免疫递质”,也可调节神经内分泌系统的功能,由此成为三个系统交叉调节网络中的共享信息物质。上述三个系统相互作用,相互调节,使机体对各种刺激包括损害性刺激作出相应反应,以保持自身稳定及正常的防御功能[48]。

7. 镇痛缓解应激所致的免疫抑制
        手术创伤及术后损伤组织的炎症反应均可导致中枢神经系统过敏,使术后对疼痛的敏感性升高。吗啡具有中枢性抑制作用,可有效缓解因疼痛应激所引起的免疫抑制,目前,吗啡是治疗手术后疼痛应用最广泛的药物。但吗啡本身作为一种阿片类止痛剂,就能够产生免疫抑制作用,使患者术后感染的机会增加[49]。近年来,众多学者对吗啡调节免疫菜单现出极大的兴趣,研究表明吗啡具有双重作用,但更多结果强调其抑制作用。Nelson[50]等人研究了吗啡对免疫的作用和抗伤害作用。他们将吗啡按15mg/kg皮下注入小鼠,然后在30分钟、1、2、6、12、和24小时后观察NK杀伤细胞、脾脏T和B淋巴细胞的活性以及细胞因子的产生。结果发现吗啡对NK杀伤细胞的影响开始于30分钟,持续12小时,24小时回到正常水平。而30分钟内,对脾脏T和B淋巴细胞的活性及γ-干扰素的影响不大;最大抑制开始于1小时,2小时内恢复正常。在所有各项免疫指标中,最大抑制出现在1小时内,24小时都恢复正常。而吗啡产生的止痛作用通常在30分钟到2小时之间,6小时完全恢复正常。因此,说明吗啡的抑制免疫状态与它的抗损伤联合反应性作用时间上是一致的,但其免疫与镇痛作用可能有不同的调节机制。
        硬膜外腔吗啡术后止痛也是常用的给药方法,而硬膜外吗啡是否对机体产生免疫抑制,对此,Oscar[51]等进行了对照研究,证实硬膜外腔应用吗啡的病人比应用酮洛酸术后镇痛的病人体内NK细胞活性恢复得更快,从而能够改善病人术后细胞免疫功能。Vaccarion[52]等也将其与病人自控镇痛(PCA)对比用于胸部手术后镇痛,发现吗啡硬膜外镇痛组患者血清IL-8浓度低于PCA镇痛组。既然IL-8浓度升高与术后感染及一系列炎症并发症密切相关,因此说明吗啡硬膜外术后镇痛提高免疫功能水平,降低术后感染的发生率。我国张建军[53]、赵若光[54]等将小剂量吗啡(2mg)用于术后镇痛,并观察了病人淋巴细胞转化率、T淋巴细胞亚群及免疫球蛋白的变化,两组实验结果都没有显示免疫抑制,与上述结果一致。
        Henrik[55]观察发现低位硬膜外腔持续注入局麻药,能有效地阻断传入神经的传导,并抑制大部分内分泌代谢反应,但对炎症或免疫反应影响不大,病人术后IL-6和急性期蛋白含量变化不明显。虽然有些研究已经证实选择性抑制肾上腺皮质反应会导致病人术后IL-6浓度升高,但炎症反应很大程度上并不完全依赖于内分泌活性。而Naito[56]等则发现双侧全髋置换术的患者,内分泌反应很轻且细胞因子变化不明显,由此推断低位胸部硬膜外阻滞几乎能够抑制全部的内分泌及细胞因子反应。但胰头十二指肠切除术的患者血浆肾上腺皮质激素和皮质醇增加的同时伴有细胞因子的明显升高,此外,TNF-α和IL-6浓度随血浆内毒素增加而增加,而全髋置换术患者血浆内毒素和细胞因子都无明显增加。众所周知,内毒素刺激TNF-α和IL-6的产生,从而提示内毒素在全身循环中的出现,可激活全身免疫系统,刺激细胞因子的产生。细胞因子、特别是TNF和IL-6也可作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴,刺激ACTH和皮质醇分泌,加重应激反应。这可部分解释为什幺上腹部高位硬膜外镇痛尽管能很好的缓解疼痛,但却不影响血浆ACTH、皮质醇的增加。
         Lewis[57]等研究结果与Naito一致,同时认为局麻药用于手术部位、肋间神经、胸膜内或腹膜内给药液不能减轻应激反应。Eriksson[4]等设想腹部手术切皮前皮下浸润布比卡因能减轻术后疼痛,并能调节应激反应。他们将患者分为三组,一组患者皮下给予0.25%的布比卡因30ml加入肾上腺素;第二组用30ml盐水浸润;第三组为空白对照组。术后镇痛选择患者自控静脉镇痛,即吗啡0.04mg/kg,反复测定VAS评分。结果发现布比卡因镇痛组吗啡的用量显着减小,三组患者的血浆IL-6和皮质醇含量都明显升高并在3小时后达到峰值,但各组间无统计学差异,不能减轻应激反应的程度。因为剖腹术后疼痛有多种成分构成,有皮肤、肌肉、筋膜中感受伤害的躯体痛,还有内脏腹膜痛。皮下浸润布比卡因可降低躯体疼痛和中枢神经敏感性,但不能减轻内脏疼痛,同样,吸入麻醉药降低躯体疼痛而对内脏作用较弱。或许正是难以控制的内脏疼痛在诱导应激反应中扮演了重要角色,由此可以解释皮质醇含量升高的原因。而Greisen[58]等观察了不伴有组织损伤患者疼痛时外周血NK细胞活性的变化及对局麻药的反应。发现疼痛刺激腹部皮肤30分钟后,NK细胞活性从平均值22%升高到35-36%,外周血CD56+细胞数量明显增加,与此同时,病人血浆肾上腺素和皮质醇显着升高。然后再在局部麻醉下,进行相同的刺激,其活性无此变化。因此说明局麻可以完全的阻滞此免疫和内分泌反应。

8. 总结
        总之,创伤性疼痛引起的应激反应与镇痛是作用于主体的两个方面,镇痛能缓解应激,减轻因应激所致的免疫抑制,改善免疫功能。但有些镇痛药物与应用方法本身又可造成某些免疫抑制,因此应激与镇痛对于免疫既相互联系又相互矛盾,免疫与内分泌之间的相互作用影响着应激反应的发生和发展。免疫稳定需要维持交感神经的正常兴奋性,适度的应激对于机体内环境的稳定、提高机体免疫力是有利的。因此,临床上选择术后镇痛药物及方法时要慎重,既能保证有效的术后镇痛,又能保护患者的免疫功能,缩短住院日,促进患者早日康复。


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